Инъекционные препараты и их сочетания, используемые для анестезии кроликов

УДК 619:636.92:615.211

Инъекционные препараты и их сочетания, используемые для анестезии кроликов

Инъекционные препараты используют для введения кроликов в анестезию при проведении различных диагностических и лечебных процедур. Их применение возможно как самостоятельно, так и перед ингаляционными препаратами. Для инъекционной анестезии, в отличие от ингаляционной, не требуется специального оборудования, по этой причине многие ветеринарные врачи вынужденны использовать этот метод. В настоящее время чаще используются различные сочетания препаратов для инъекционной и ингаляционной анестезии.

Накопленный опыт свидетельствует, что многие средства, применяемые для седации, анестезии и анальгезии можно использовать и для кроликов, но эффективные и безопасные дозы препаратов, их фармакодинамика, применение комбинаций препаратов, имеет значительные особенности. Ниже описываются некоторые препараты и их сочетания, действие которых на организм кроликов изучено и которые могут представлять интерес для ветеринарных врачей в нашей стране.

 Ацепромазин (Acepromazine maleate) - производное фенотиазина, оказывает угнетающее воздействие на центральную нервную систему. Это ингибитор допамина, альфа-адренергический блокатор со слабой антимускариновой активностью. Основным при использовании ацепромазина в ветеринарии является его транквилизирующий эффект, к дополнительным, относят противоаритмический эффект и спазмолитическое действие. Он обычно используется для премедикации у животных многих видов. Ацепромазин оказывает гипотензивное действие и не обладает анальгетической активностью. Доза для кроликов в качестве транквилизатора 1 мг/кг в/м, эффект должен наступить в течение 10 минут и длиться 1-2 часа [1]. Ghaffari MS et al., (2009) установили, что ацепромазин в обычной дозе уменьшает  у кроликов продукцию слезной жидкости [18]. У кроликов ацепромазин можно использовать для премедикации перед применением газового наркоза. Его можно применять в комбинации с буторфанолом для лучшего седативного эффекта.  

Ксилазин (Xylazine) - является антагонистом альфа₂-адренорецепторов, обладает у кроликов умеренным седативным и незначительным анальгетическим эффектом. Вызывает релаксацию скелетной мускулатуры посредством центрального действия. Раньше его использовали  как монопрепарат или в комбинации с кетамином. Эта комбинация вызывает угнетение дыхания и сердечно-сосудистой системы, а в высоких дозах - сердечную аритмию и высокую смертность кроликов [16]. Атипамезол — альфа адренергический блокатор - можно использовать как антагонист, для прекращения действия ксилазина.

Медетомидин (Medetomidine (Domitor, Pfizer) - более специфический альфа₂ агонист, чем ксилазин, с меньшим количеством побочных эффектов. Он значительно дороже и для кроликов требуются большие дозы, чем для животных других видов. Медетомидин можно использовать  для премедикации или в сочетании с кетамином для хирургического наркоза [26]. Медетомидин вызывает сужение периферических сосудов, изменяя кровоснабжение слизистых оболочек, так что ошибочно можно определить, что у животного цианоз. При  использовании медетомидина часто развивается гипоксия, так что весь период анестезии необходимо применение кислорода [15].

Вызываемая медетомидином вазоконстрикция может препятствовать работе пульсоксиметра и венепункции для взятия крови и проведения инфузионной терапии. Этот препарат вызывает хорошее расслабление гортани, облегчающее эндотрахеальную интубацию. Он не вызывает угнетение дыхания и восстановление обычно происходит в течение трех часов. Восстановление можно ускорить применением атипамизола [25].

Буторфанол (Butorphanol) - синтетический антагонист-агонист опиатных рецепторов. Анальгетический эффект в 3-5 раз превышает действие морфина у человека и более чем в 30 раз у крыс [31]. У кроликов буторфанол вызывает анальгезию и легкую седацию, не вызывает угнетение дыхания, если не использовать высокие дозы [27]. Применяют для снятия послеоперационной боли в дозе 0,4 мг/кг перорально каждые 4-6 часов. В нескольких исследованиях было доказано, что использование высоких доз буторфанола вызывает меньший анальгетический эффект, чем более низких [14]. Период полувыведения буторфанола у кроликов в дозе 0,5 мг/кг составляет 1,64 часа после внутривенного применения и 3,16 часа после подкожного [29]. Буторфанол можно использовать для устранения угнетающего воздействия на дыхание  µ- агонистов, таких, как фентанил, морфин и пефидин. Буторфанол (0,05 мг/кг подкожно или внутримышечно) используют в комбинации с медетомидином и кетамином для хирургического наркоза [30]. Его также можно использовать в комбинации с ацепромазином для седации [11]. Это сочетание вызывает вазодилятацию, что облегчает взятие крови и внутривенные инъекции.

Пропофол (Propofol) является гипнотическим препаратом короткого действия, не имеющим сходства с препаратами для общей анестезии, механизм действия не ясен [1]. Как препарат, используемый для введения в анестезию, он имеет много преимуществ, включая  глубокое гипнотическое воздействие и терапевтическую широту, быстрое начало действия и быстрое восстановление [6]. Повторные дозы не накапливаются и пропофол можно использовать для поддержания анестезии путем длительной инфузии. Baumgartner CM et al. (2009) с этой целью применяли пропофол в дозе 4,0-8,0 мг/кг внутривенно, для поддержания анестезии 1,2-1,3 мг/кг/мин [3]. Доза 5-14 мг/кг дает достаточно времени опытному анестезиологу для проведения интубации [5]. После введения возможно кратковременное апноэ, а при применении высоких доз остановка дыхания.

Исследования Dikmen B. et al. (2010) показали, что использование пропофола предпочтительнее, чем кетамина у животных с почечной недостаточностью [9]. Zhu T et al. (2008) установили, что пропофол усиливает печеночный кровоток  [35]. По данным Fudickar A. et al. (2009) введение пропофола вызывает такие негативные последствия, как острую брадикардию, асистолию, гиперлипемию и метаболический ацидоз, рабдомиолиз и миоглобинурию, которые описывают как Propofol infusion syndrome (PRIS). Пропофол не рекомендуется для длительной анестезии кроликов [17]. В опытах Chen WH et al. (2006) пропофол оказывал прямое воздействие на сердце кроликов, вызывая резкое снижение артериального давления и брадикардию [7].

Кетамин (Ketamine) - диссоциативный препарат, который используют как единственный для введения в наркоз или в комбинации с другими препаратами для введения в наркоз и его поддержания. Кетамин вызывает симпатомиметический эффект, заключающийся в увеличении частоты сердечных сокращений, сердечного выброса и кровяного давления. Внутримышечное введение кетамина в дозе 40 мг/кг через 6,0 +/- 0,5 минут вызывало у кроликов анестезию продолжительностью 36,0+/-0,9 минут. Предварительное внутримышечное введение витамина С в дозе 30, 60 и 240 мг/кг сокращало время введения в наркоз и продлевало анестезию до 5,0 +/- 0,06 и 37,0 +/- 0,7; 4,0 +/- 0,5 и 39,0 +/- 0,6; 2,0 +/- 2,3 и 44,0 +/- 0,8 минут соответственно [13].

Исследования показали, что применение кетамина в дозе 10 мг/кг внутривенно у кроликов с травмой спинного мозга защищает его от ишемии и препятствует снижению уровня антиоксидантов [34].

Кетамин не устраняет окулярный, ларингеальный и глотательный рефлексы. Плохое мышечное расслабление делает кетамин непригодным для применения в качестве монопрепарата для анестезии перед хирургическими операциями, его применяют в комбинации с ксилазином [11] или другими препаратами. Комбинации кетамин/диазепам и кетамин/ацепромазин увеличивают у кроликов внутриглазное давление [19].

Тилетамин/золазепам (tiletamine/zolazepame) - тилетамин - инъекционный анестетик, химически сходный с кетамином, золазепам - слабый диазепиновый транквилизатор. Фармакологическое действие комбинированного препарата сходно с кетамином и диазепамом. Пригодность тилетамин/золазепама для анестезии кроликов изучали Brammer DW et al. (1991). Внутримышечное введение 32 и 64 мг/кг препарата не вызвало анестезии и привело к нефротоксическому эффекту с развитием почечной недостаточности в течение 5 дней. Исследователи пришли к выводу, что этот препарат противопоказан кроликам [4]. Нефротоксичность тилетамин/золазепама для кроликов установлена и в исследовании Doerning BJ. et al. (1992) [10]. Данные о неспособности тилетамин/золазепама вызывать анестезию кроликов получены Dupras J. et al. (2001) [12]. В то же время, необходимо учитывать невозможность легального использования многих препаратов, применяемых во всем мире, в нашей стране. Если ветеринарная клиника не оборудована аппаратурой для использования ингаляционной анестезии, и не имеет разрешения на использование кетамина, одним из немногих препаратов выбора в таком случае остается тилетамин/золазепам который необходимо комбинировать с другими лекарственными средствами.

         Кетамин и ксилазин.

При минимально инвазивных процедурах продолжительностью не более 30-40 минут, кетамин в дозе 35 мг/кг в смеси с ксилазином 5 мг/кг вводят внутримышечно или подкожно. После введения в наркоз, кролика можно интубировать и, при необходимости, подключить к аппарату искусственного дыхания. Поддержание анестезии до 3 часов обеспечивается внутривенным введением смеси кетамин/ксилазин (10+2 мг/кг) [5; 33].

Кетамин, ксилазин и ацепромазин.

Hobbs BA. et al. (1991) установили, что комбинация  кетамин/ксилазин с ацепромазином предпочтительнее, если необходима продолжительная операция, в их исследовании период анестезии составлял 60-120 минут [21]. Но эта комбинация при внутримышечном введении вызвала периневральное воспаление и фиброз у 4 кроликов из 6 в исследовании, проведенном в 1999 г.  Vachon P. [31].

Медетомидин и кетамин.

Смесь медетомидин/кетамин в дозе 0,35 мг/кг + 5 мг/кг при внутривенном введении обеспечивает хирургический наркоз продолжительностью не менее 35 минут [20]. Внутривенное введение атипамезола прекращает действие этих препаратов. Проведенные на кроликах исследования (Kim MS et al. 2004) показали, что оптимальными для реверсии наркоза являются равная или двойная доза атипамизола [22].

Кетамин, медетомидин и изофлюран.

         Кетамин в дозе 15 мг/кг и медетомидин 0,25-0,5 мг/кг подкожно или внутримышечно в сочетании с изофлюраном 1,5-2,0% обеспечивают достаточную степень наркоза для проведения орхиэктомии и овариоэктомии. Подкожная инъекция переносится легче, но после внутримышечного введения индукция в анестезию происходит быстрее. Атипамезол является эффективным антагонистом, в дозе 0,5-1,0 мг/кг, быстрее действует при внутримышечном введении по сравнению с подкожным  ускоряет восстановление кролика [28].

Кетамин и ксилазин с буторфанолом.

В исследовании Marini RP et al. (1992) кетамин/ксилазин в дозе 35 мг/кг+5 мг/кг применяли вместе с буторфанолом 0,1 мг/кг. Включение в эту комбинацию буторфанола продлевало анестезию в 1,4-1,6 раза с 77 до 99 мин. [23].

Медетомидин, кетамин и буторфанол с изофлюраном.

Сочетание медетомидина, кетамина и буторфанола используют для непродолжительных процедур, таких как подрезка резцов или рентгенография. Его также можно использовать для введения в анестезию перед применением ингаляционной анестезии при более длительных процедурах, таких как обработка коренных зубов, удаление резцов, в этих случаях необходима интубация, так как использование лицевой маски невозможно [21; 30]. Ингаляционную анестезию также рекомендуем при промывании слезного канала.

Медетомидин в дозе 0,2 мг/кг в сочетании с 10 мг/кг кетамина и 0,5 мг/кг буторфанола вводят подкожно. Это составляет 0,2 мл/кг Domitor (Pfizer), 0,1 мл/кг кетамина и  0,05 мл/кг Torbugesic (Fort Dodge). Инъекция обычно переносится болезненно, действие препаратов начинается через 5-10 минут и продолжается приблизительно 20 минут. Полное восстановление происходит за 2-4 часа [28].

В конце операции, действие медетомидина можно снять атипамезолом 1 мг/кг (0,1 мл/кг) (Antisedan (Pfizer). Период действия атипамезола составляет 15-40 минут. Анальгетическое действие медетомидина также снимается атипамезолом. Если не вводить атипемезол, восстановление после анестезии происходит через 1-2 часа.

Тилетамин/золазепам и ксилазин.

Dupras J. et al. (2001)  изучили возможность использования комбинации тилетамин/золазепама в дозе 20 мг/кг в сочетании с ксилазином 3 мг/кг. при внутримышечном введении. Введение в анестезию продолжалось около 3 мин., продолжительность анестезии составила в среднем 109,4 мин. В связи со способностью ксилазина вызывать существенную гипоксию, исследователи указывают на обязательное обеспечение кролика кислородом [12].

Разина А.В и др. (2010) [2] рекомендуют внутримышечное ведение рометара в дозе 4,0-6,0 мг/кг с последующим (через 20 мин.) внутримышечном введении  тилетамин/золазепама в дозе 5-10 мг/кг. Через 5 мин. После внутримышечного введения золетила наступала полная релаксация мышц, отсутствовали корнеальный рефлекс и болевая чувствительность, зрачок расширялся. Анестезия продолжалась около 30 мин., через 1,5 часа кролик передвигался самостоятельно.

Таблица - Препараты и их сочетания, рекомендуемые для седации и анестезии  кроликов

Препараты	Доза (мг/кг)	Действие	Способ применения	Продолжительность действия
ацепромазин	0,5-1,0	седация, не вызывает анальгезию	в/м, п/к	1-2 часа
ацепромазин + буторфанол	0,5 0,5	седация и анальгезия	в/м, п/к
буторфанол + медетомидин + кетамин	0,5 0,2 10,0	анестезия	в/м, п/к	20-30 минут, восстановление 1-4 часа
кетамин + ксилазин	35,0 5,0	анестезия	п/к	30-40 минут, восстановление 1-2 часа
кетамин + ксилазин + буторфанол	35,0 5,0 0,1-0,4	анестезия	п/к	40-60 минут восстановление 1-2 часа
кетамин + ксилазин + ацепромазин	35,0 5,0 0,75-1,0	анестезия	п/к	25-40 минут, восстановление 1-2 часа
кетамин + ацепромазин	50,0 1,0	анестезия	в/м, п/к
кетамин + медетомидин	15,0 0,25-0,50	анестезия	п/к	не менее 35 минут
пропофол	4,0-14,0	гипнотическое	в/в	для поддержания анестезии 1,2-1,3 мг/кг/мин
ацепромазин + буторфанол + пропофол	0,5 0,5 3,0-6,0	седация и анальгезия	в/м, п/к   в/в	для поддержания анестезии пропофол 1,2-1,3 мг/кг/мин
тилетамин/золазепам + ксилазин	20,0 3,0	анестезия	в/м	109,4 мин
ксилазин + тилетамин/золазепам	4,0-6,0   5,0-10,0	анестезия	в/м	30 мин, восстановление 1,5 часа

Таким образом, существующие в настоящее время препараты и возможность их использования в различных сочетаниях позволяют, в большинстве случаев, выбрать метод анестезии в соответствии с состоянием кролика, характером и продолжительностью запланированной операции. При этом значительную роль играет оборудование ветеринарной клиники и опыт врача.

Мелентьев Олег Николаевич, кандидат ветеринарных наук, доцент кафедры болезней птиц, рыб, пчел и пушных зверей фБгоу впо «Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины», Центр ветеринарной медицины “Ветус”.

Литература
1	Пламб, Дональд К. Фармакологические препараты в ветеринарной медицине // М., 2002.- 856 с.
2	Разина А.В. Оптимизация метода общей анестезии на кроликах / А.В. Разина, А.И. Фролова, М.А. Сергеева //Актуальные вопросы ветеринарной биологии.- 2005.- №1(5).-С.32-35
3	Baumgartner CM, Koenighaus H, Ebner JK, Henke J, Schuster T, Erhardt WD. Cardiovascular effects of fentanyl and propofol on hemodynamic function in rabbits // Am J Vet Res. 2009 Mar;70(3):409-17.
4	Brammer DW, Doerning BJ, Chrisp CE, Rush HG. Anesthetic and nephrotoxic effects of Telazol in New Zealand white rabbits // Lab Anim Sci. 1991 Oct;41(5):432-5.
5	Cooper, J.E. Anaesthesia of exotic species. In Manual of Aneasthesia for Small Animal Practice // (A.D.R. Hilbery, ed.). British Small Animal Veterinary Association. 1989. - 144 р.
6	Chang C, Uchiyama A, Ma L, Mashimo T, Fujino Y. A comparison of the effects on respiratory carbon dioxide response, arterial blood pressure, and heart rate of dexmedetomidine, propofol, and midazolam in sevoflurane-anesthetized rabbits // Anesth Analg. 2009 Jul;109(1):84-9.
7	Chen WH, Lee CY, Hung KC, Yeh FC, Tseng CC, Shiau JM. The direct cardiac effect of propofol on intact isolated rabbit heart // Acta Anaesthesiol Taiwan. 2006 Mar;44(1):19-23.
8	Cruz FS, CarregaroAB, Raiser AG, Zimmerman M. Total intravenous anesthesia with propofol and S(+)-ketamine in rabbits // Vet Anaesth Analg. 2010 Mar;37(2):116-22.
9	Dikmen B, Yagmurdur H, Akgul T, Astarci M, Ustun H, Germiyanoglu C. Preventive effects of propofol and ketamine on renal injury in unilateral ureteral obstruction // J Anesth. 2010 Feb;24(1):73-80.
10	Doerning BJ, Brammer DW, Chrisp CE et al: Nephrotoxicity of Tiletamine in New Zealand White rabbits // Lab Anim Sci, 1992; 42(3):267-269.
11	Donovan J, Brown P. Anesthesia // Curr Protoc Immunol. 2001 May;Chapter 1:Unit 1.4.
12	Dupras J, Vachon P, Cuvelliez S, Blais D. Anesthesia of the New Zealand rabbit using the the combination of tiletamine-zolazepam and ketamine-midazolam with or without xylazine // Can Vet J. 2001 Jun;42(6):455-60.
13	Elsa A, Ubandawaki S. Ketamine anaesthesia following premedication of rabbits with vitamin C // J Vet Sci. 2005 Sep;6(3):239-41.
14	Flecknell, P.A. The relief of pain in laboratory animals // Lab Anim., 1984; 18, 147–160.
15	Flecknell, P.A.  Anaesthesia // In Manual of Rabbit Medicine and Surgery. 2000; (P.A. Flecknell, ed.) pp 103–116.
16	Flecknell, P.A., John, M., Mitchell, M. et al. Neuroleptanalgesia in the rabbit // Lab Anim., 1983; 17, 104–109.
17	Fudickar A, Bein B. Propofol infusion syndrome: update of clinical manifestation and pathophysiology // Minerva Anestesiol. 2009 May;75(5):339-44.).
18	Ghaffari MS, Moghaddassi AP, Bokaie S. Effects of intramuscular acepromazine and diazepam on tear production in rabbits // Vet Rec. 2009 Jan 31;164(5):147-8.
19	Ghaffari MS, Moghaddassi AP. Effects of ketamine-diazepam and ketamine-acepromazine combinations on intraocular pressure in rabbits // Vet Anaesth Analg. 2010 May;37(3):269-72.
20	Hellebrekers, L.J., de Boer, E.J., van Zuylen, M.A., Vosmeer H. A comparison between medetomidine-ketamine and medetomidine-propofol anaesthe- sia in rabbits // Lab Anim., 1997; 31, 58–69.
21	Hobbs BA, Rolhall TG, Sprenkel TL, Anthony KL. Comparison of several combinations for anesthesia in rabbits // Am J Vet Res. 1991 May;52(5):669-74.
22	Kim MS, Jeong SM, Park JH, Nam TC, Seo KM. Reversal of medetomidine-ketamine combination anesthesia in rabbits by atipamezole // Exp Anim. 2004 Oct;53(5):423-8.
23	Marini RP, Avison DL, Corning BF, Lipman NS. Ketamine/xylazine/butorphanol: a new anesthetic combination for rabbits // Lab Anim Sci. 1992 Feb;42(1):57-62.
24	Martinez MA, Murison PJ, Love E. Induction of anaesthesia with either midazolam or propofol in rabbits premedicated with fentanyl/fluanisone // Vet Rec. 2009 Jun 27;164(26):803-6.
25	Mason D.E. Anesthesia, analgesia, and sedation for small mammals // In Ferrets, Rabbits and Rodents, Clinical Medicine and Surgery. (E.V. Hillyer, K.E. Quesenberry, eds). 1997. - pp 378–391.
26	Murphi KL, Roughan JV, Baxter MG, Flecknell PA. Anaesthesia with a combination of ketamine and medetomidine in the rabbit: effect of premedication with buprenorphine // Vet Anaesth Analg. 2010 May;37(3):222-9. Epub 2010 Mar 10.
27	Ohya M, Taguchi H, Mima M, Koumoto K, Fukae T, Uchida M. Effects of morphine, buprenorphine and butorphanol on airway dynamics of the rabbit // Masui. 1993 Apr;42(4):498-503.
28	Orr HE, Roughan JV, Flecknell PA. Assessment of ketamine and medetomidine anaesthesia in the domestic rabbit // Vet Anaesth Analg. 2005 Sep;32(5):271-9.
29	Portnoy, L.G., Hustead, D.R. Pharmacokinetics of butorphanol tartrate in rabbits // Am J Vet Res., 1992; 53, 541.
30	Stephen J. Birchard, Robert G. Sherding - Saunders Manual of Small Animal Practice, Third Edition, 2005.- 2008 p.
31	Vachon P. Self mutilation in rabbits following intramuscular ketamine-xylazine-acepromazine injections // Can Vet J. 1999 Aug;40(8):581-2.
32	Wixson, S.K. Anesthesia and analgesia. In The Biology of the Laboratory Rabbit, Academic Press, 2nd edn. 1994 (P.J. Manning and D.H. Ringler, eds). pp 87–109.
33	Yershov AL, Jordan BS, Fudge JM, Dubick MA. Influence of the mode of ventilation on ketamine/xylazine requirements in rabbits // Vet Anaesth Analg. 2007 May;34(3):157-63.
34	Yu QJ, Zhou QS, Huang HB, Wang YL, Tian SF, Duan DM. Protective effect of ketamine on ischemic spinal cord injury in rabbits // Ann Vasc Surg. 2008 May-Jun;22(3):432-9.
35	Zhu T, Pang Q, McCluskey SA, Luo C. Effect of propofol on hepatic blood flow and oxygen balance in rabbits // Can J Anaesth. 2008 Jun;55(6):364-70.